Rimegepants ir vienīgais CGRP receptoru antagonists pasaulē, kas izmanto patentētu iekšķīgi šķīstošo tablešu tehnoloģiju, un ir pirmās zāles pasaulē, ko var lietot gan akūtu migrēnas lēkmju ārstēšanai, gan profilaksei.
2020. gada 27. februārī ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja remdesivīra panikola sulfāta tablešu tirdzniecību ar zīmolu Nurtec® ODT.
Līdz šim galvenie aktīvās farmaceitiskās vielas remepirīda sintēzes ceļi ir divi ceļi, ko atklājis sākotnējais ražotājs Bristol-Myers Squibb, izmantojot (6S,9R)-6-(2,3-difluorfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H-cikloheptatriēnpiridīn-5-ons (1. savienojums) kā izejviela.
1. maršruts: Remegapānu sagatavo, izmantojot sešu pakāpju reakciju, kas cita starpā ietver: ketona grupas reducēšanu ar nātrija borohidrīdu, hidroksilgrupas hlorēšanu ar trifenilfosfīnu un N-hlorsukcinimīdu, hlora atoma aizvietošanu ar nātrija azīdu, desilikonizāciju ar tetrabutilammonija fluorīdu, savienošanu un azīda grupas reducēšanu ar trimetilfosfīnu. Maršruts ir parādīts zemāk (3. attēls):
2. maršruts: Izmantojot savienojumu 1 kā izejvielu, remepams tiek sintezēts trīs posmos (vienpakāpes tetraizopropoksititāna, alumīnija oksīda un pallādija uz ogles reakcija, lai iegūtu galveno starpproduktu 2a, aizsardzības atdalīšana, lai iegūtu galveno starpproduktu 2b, un savienošana). Maršruts ir parādīts zemāk (4. attēls):
Kā redzams no struktūrformulas, aktīvajai farmaceitiskajai vielai Remegapan molekulā ir trīs hirālie centri. Hirāla amīna izveide cikloheptāna 5. pozīcijā rada ievērojamas grūtības aktīvās farmaceitiskās vielas ražošanas apjoma palielināšanai. Turpmākie pētījumi būs vērsti uz galveno starpproduktu 2a/2b sintēzes procesa uzlabošanu.
Patentā CN114957247A ir aprakstīta galveno starpproduktu 2a/2b sagatavošanas metode: izmantojot savienojumu 3a kā izejvielu, notiek stereoselektīva gredzena atvēršanas reakcija ar Lūisa reaģentu, veidojot savienojumu 3b, kas pēc tam tiek pakļauts Suzuki reakcijai, silanizācijas aizsardzībai, aizvietošanai un aizsardzības noņemšanai, iegūstot galveno starpproduktu 2b ar aptuveni 54% kopējo iznākumu. Metode ir parādīta zemāk (5. attēls):
Patentā CN116768938A ir aprakstīta galvenā starpprodukta 2a pagatavošanas metode: izmantojot karbonil savienojumu (4a) kā izejvielu, starpproduktu 1 iegūst, reducējot, izmantojot TIPS aizsardzību un reaģējot ar 2,3-difluorbrombenzolu. Starpprodukts 1 tiek pakļauts asimetriskai reducēšanas-aminēšanas reakcijai FeⅡ/EDTA kompleksveidojoša katalizatora iedarbībā un pēc tam amonolīzei ar 20% amonjaka ūdens šķīdumu, iegūstot galveno starpproduktu 2a (6.a attēls).
Citā literatūrā (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13–18.) ir aprakstīta galvenā starpprodukta 2b sagatavošanas metode: izmantojot savienojumu 2 kā izejvielu, galveno starpproduktu 2b iegūst, izmantojot AlⅢ/EDTA katalīzi. Metode ir šāda (6.b att.):
Patentos CN116640811A/CN116083385A ir aprakstīta galveno starpproduktu 2a/2b sagatavošanas metode: izmantojot savienojumu 1/2 kā izejvielu, galvenie hirālie starpprodukti 2a/2b tiek tieši ģenerēti, izmantojot vienas pakāpes transamināzes reakciju. Šim procesam ir ne tikai īss sintēzes posms, bet tas arī ievērojami uzlabo galveno starpproduktu 2a/2b hirālo selektivitāti un ražu. Turklāt sagatavošanas metodi raksturo maigi reakcijas apstākļi un drošas pēcapstrādes operācijas, kas atbilst rūpnieciskās ražošanas prasībām (7. att.).
Hirālā spirta savienojums 4b ir galveno hirālo amīnu starpproduktu 2a/2b prekursors. Pašlaik publiski pieejamie sintēzes ceļi iedalās divās kategorijās: ķīmiskā un ķīmijenzimātiskā.
Literatūrā (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) uzņēmums, kas veica sākotnējo pētījumu, aprakstīja 4b sintēzes veidu, izmantojot asimetrisku reducēšanu: izmantojot dimetil-2,3-piridīndikarboksilātu (5a) kā izejvielu, starpprodukts 4a tika iegūts, izmantojot Dīkmana ciklizācijas un dekarboksilēšanas reakciju, un pēc tam, izmantojot asimetrisku reducēšanu un metāla katalizatoru Rh-(R-binapīns)(COD)BF₄, tika sintezēts kirālais spirta savienojums ar konversiju 100% un ee≥99,9% (8. att.).
Sākotnēji pētniecības uzņēmums patentā CN102066358B minēja, ka diketona savienojums (4a) tika reducēts līdz 4b ar fermentatīvu metodi, taču neatklāja konkrētu informāciju par reakciju; vēlāk literatūrā (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) tika ziņots, ka diketona savienojums tika reducēts līdz 4b ketona reduktāzes ES-KRED-119 katalīzē ar reakcijas ražu 81% un ee vērtību 99,2% (9. attēls).
Iepriekš minētajā fermentatīvajā metodē izmantotā ketona reduktāze ES-KRED-119 tika iegādāta no Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modificēja fermentu patentā CN202410502187.9, un substrāta koncentrācija var sasniegt 100 g/l.
Enzimātiskā asimetriskā reducēšana labāk atbilst rūpnieciskajām prasībām kirālo spirtu savienojumu (4b) sintēzei. Turpmākie pētījumi ir koncentrējušies uz katalizatoru uzlabošanu vai ketonu reduktāžu skrīningu un optimizāciju, kas šeit netiks detalizēti aplūkotas.
[2] LĪHIJA DEIVIDA K., FANGA J., ČANA KOLINA u. c. CGRP receptoru antagonista cikloheptapiridīna ražošanas metode: ASV 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei u.c. Rimegepanta un tā starpproduktu sintēzes metodes: Ķīna, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingjuns, Čens Binhui, Ju Jangs. Dzelzs katalizatora un rimeksāma starpprodukta pagatavošanas metode: Ķīna, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Sākotnējais pētījums par CGRP receptoru antagonista Remegapan fluorētās hirālās daļas sintēzes tehnoloģiju, izmantojot asimetrisku katalītiskās aminēšanas metodi [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13–18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode rimeksāma starpprodukta sagatavošanai: Ķīna, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian u.c. Galveno polimēru starpproduktu ļoti efektīva sintēze, izmantojot modificētu transamināzi [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Deivids K. Līhijs, Ju Fans, Lopa V. Desai u. c. Efektīva un mērogojama CGRP antagonistu enantioselektīvā sintēze [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Atruna: Šis raksts ir reproducēts no Yaozhi.com. Attēlu un teksta autortiesības pieder to oriģinālajiem autoriem. Šī reprodukcija ir paredzēta tikai informatīviem nolūkiem un neatspoguļo šīs platformas viedokli. Ja jums ir kādi jautājumi par saturu, autortiesībām vai citiem jautājumiem, lūdzu, atstājiet ziņojumu šajā platformā, un mēs tos izskatīsim pēc iespējas ātrāk.
Autortiesības © 2009–2026 YAOZH.COM. Visas tiesības aizsargātas. Rūpniecības un informācijas tehnoloģiju ministrijas reģistrācijas numurs: ICP10200070-3
Licences numurs pievienotās vērtības telekomunikāciju pakalpojumu sniegšanai, izmantojot internetu: YuB2-20120028. Kvalifikācijas sertifikāts informācijas sniegšanai par zālēm, izmantojot internetu: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi vietnes: Yaozhi.com | Yaozhi ziņas | Yaozhi lekciju zāle | Yaozhi Media | Yaozhi dati | Uzņēmuma kvalifikācija | Sazinieties ar mums
Autortiesības © 2009–2026 YAOZH.COM. Visas tiesības aizsargātas. Rūpniecības un informācijas tehnoloģiju ministrijas reģistrācijas numurs: ICP10200070-3
Publicēšanas laiks: 2026. gada 23. janvāris